文 | 腦聲常談

想象一下，大腦是一座高度設(shè)防的 " 司令部 "，外面有道堅(jiān)固的 " 城墻 " ——血腦屏障，專(zhuān)門(mén)擋住外來(lái)物質(zhì)，連很多救命藥都進(jìn)不去。而帕金森病，就像是司令部里負(fù)責(zé)指揮 " 手腳協(xié)調(diào) " 的關(guān)鍵士兵（多巴胺神經(jīng)元）一個(gè)個(gè)倒下了，人就開(kāi)始手抖、走路慢、腦子也變遲鈍。

基于此，2025 年 12 月 22 日，蘇州大學(xué)高明遠(yuǎn)教授 & 曾劍峰教授研究團(tuán)隊(duì)在 Fundamental Research 雜志發(fā)表了 "Intranasal delivery of rotigotine to the brain for treating Parkinson ’ s disease" 揭示了經(jīng)鼻腔遞送羅替高汀入腦用于治療帕金森病。

本研究采用聚乙二醇 - 嵌段 - 聚丙二醇 - 嵌段 - 聚乙二醇（PEG-b-PPG-b-PEG）制備納米粒以促進(jìn)羅替高汀通過(guò)鼻腔高效直接遞送至腦內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的靜脈給藥相比，經(jīng)鼻給藥能使羅替高汀在腦內(nèi)更有效地蓄積，證明了該方法作為帕金森病治療新策略的可行性。此外，行為學(xué)測(cè)試、腦組織病理學(xué)及免疫化學(xué)分析均表明，經(jīng)鼻給予載羅替高汀納米粒的小鼠其帕金森樣神經(jīng)退行性病變癥狀顯著改善。這些結(jié)果充分證實(shí)了該納米制劑用于鼻腔給藥具有卓越的治療效果，凸顯其在神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫桥两鹕。┯行е委熤械木薮鬂摿Α?/p>

圖一 熒光示蹤證實(shí)納米顆?？筛咝Т┩副?- 腦屏障

為了驗(yàn)證聚乙二醇化納米顆粒能否有效靶向大腦，研究人員用疏水性熒光染料（如 IR676）作為模型藥物將其包裹在一種兩親性三嵌段共聚物（PEG-PPG-PEG）中，制成了能在水中穩(wěn)定分散的納米顆粒（IR-NPs）。通過(guò)鼻腔給藥后，在小鼠腦組織、三叉神經(jīng)和腦膜中檢測(cè)到了明顯的熒光信號(hào)，而對(duì)照組幾乎沒(méi)有，說(shuō)明藥物成功進(jìn)入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證該載體對(duì)不同疏水藥物的適用性，研究團(tuán)隊(duì)又將另一種疏水性探針（PPV）和近紅外染料 NIR775 共同包裹，制成 PN-NPs。結(jié)果顯示，PN-NPs 的分布模式與 IR-NPs 高度相似：給藥 1 小時(shí)后，腦和三叉神經(jīng)中的熒光顯著增強(qiáng)。

這些結(jié)果表明，這類(lèi)納米顆?？赏ㄟ^(guò)鼻腔 - 三叉神經(jīng)通路高效遞送疏水性藥物入腦，為治療腦部疾病提供了一條可靠的新路徑。

圖二 羅替高汀載藥納米顆粒（RT-NPs）的合成與表征

在開(kāi)發(fā) PD 的經(jīng)鼻治療策略中，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了羅替高汀載藥納米顆粒（RT-NPs）的制備工藝，重點(diǎn)調(diào)控粒徑并兼顧藥物包封效率。

通過(guò)調(diào)整羅替高汀與聚乙二醇 - 嵌段 - 聚丙二醇 - 嵌段 - 聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）的質(zhì)量比發(fā)現(xiàn)：在固定藥物濃度下，比例從 1:10 增至 1:50 時(shí)粒徑變大，但繼續(xù)增至 1:300 時(shí)粒徑反而減小。同時(shí)，使用低分子量聚合物反而導(dǎo)致粒徑增大（約 100 nm），說(shuō)明聚合物分子量和藥物 / 聚合物比例共同決定最終粒徑。

考慮到經(jīng)鼻給藥的理想粒徑約為 13.5 nm，研究最終選定 1:20 的藥物 / 聚合物比例，既能獲得接近理想尺寸（平均 6.3 nm，流體力學(xué)直徑 18.2 nm）、良好分散性和高包封率，又避免了高聚合物濃度帶來(lái)的黏度升高和潛在黏膜刺激。

所制得的 RT-NPs 水溶性好、穩(wěn)定性高（至少 7 天無(wú)聚集或降解）且光譜分析證實(shí)藥物成功負(fù)載。這一優(yōu)化配方為羅替高汀經(jīng)鼻靶向遞送至腦部提供了高效、安全的納米平臺(tái)。

圖三 RT-NPs 對(duì)帕金森病小鼠的治療評(píng)價(jià)

在完成遞送和分布研究后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估羅替高汀納米顆粒（RT-NPs）對(duì) PD 小鼠的治療效果。實(shí)驗(yàn)共設(shè)六組：健康對(duì)照組、未治療 PD 組、靜脈注射游離藥（IV-Drug）、靜脈注射納米顆粒（IV-NP）、鼻腔給藥游離藥（IN-Drug）和鼻腔給藥 RT-NPs（IN-NP），后四組均每 48 小時(shí)給予 100 μ g 藥物，持續(xù) 10 天。

行為學(xué)測(cè)試顯示，只有 IN-NP 組顯著改善 PD 癥狀：Morris 水迷宮（VisuTrack，上海欣軟）中，其學(xué)習(xí)和空間記憶能力明顯恢復(fù)；曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（VisuTrack，上海欣軟）中，探索行為增強(qiáng)，焦慮樣表現(xiàn)減少；轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力甚至超過(guò)健康小鼠水平，而其他治療組無(wú)明顯改善。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IN-NP 組小鼠黑質(zhì)中多巴胺水平最高，酪氨酸羥化酶（TH）且小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志 Iba-1 表達(dá)最低，表明神經(jīng)元保護(hù)與抗炎作用協(xié)同發(fā)生。尼氏染色也證實(shí)該組神經(jīng)元結(jié)構(gòu)最接近正常。此外，腦組織病理檢查未見(jiàn)任何毒性損傷，說(shuō)明 RT-NPs 安全且生物相容性良好。

綜上，經(jīng)鼻給予 RT-NPs 不僅能高效遞藥入腦，還能顯著緩解 PD 的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知障礙及神經(jīng)病理改變，效果遠(yuǎn)優(yōu)于靜脈或游離藥物給藥。

總結(jié)

總之，本研究成功構(gòu)建了基于 PEG-b-PPG-b-PEG 的羅替高汀納米顆粒（RT-NPs），通過(guò)經(jīng)鼻給藥高效遞送至腦內(nèi)顯著改善帕金森病小鼠的多巴胺能功能、緩解神經(jīng)炎癥，并全面逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙。該平臺(tái)不僅為羅替高汀提供了更優(yōu)的給藥策略，也為其他疏水性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的經(jīng)鼻共遞送開(kāi)辟了新路徑，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

文章來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.fmre.2025.02.004